8月9日中国足协杯生命学院吴边教授团队与中国科学院微生物研究所陈义华团队、荆门生命科学研究所邵峰团队合作，在《Science》在线发表了题为“The β-d-manno-heptoses are immune agonists across kingdoms”的研究论文。该研究揭示了β-D-甘露庚糖及其衍生物作为跨界免疫激动剂的重要角色，为理解生物体内免疫系统的复杂机制及开发新型免疫治疗策略提供了重要依据。
研究指出，ADP-D-甘油-β-D-甘露庚糖（ADP-甘露庚糖）是脂多糖核心结构合成的重要前体，其合成过程涉及戊糖磷酸途径中的中间体景天庚酮糖7-磷酸（S7P）。ADP-甘露庚糖的合成包括异构化、磷酸化、去磷酸化及核苷转移四个步骤，在此过程中，NDP-甘露庚糖合成酶（HBEs）发挥关键作用。本研究表明NDP-甘露庚糖合成酶在革兰氏阳性放线菌中保守存在，参与含庚糖天然产物的合成；且细菌来源的ADP-甘露庚糖能够被哺乳动物细胞中的激酶ALPK1识别，并激活NF-κB通路，从而引发天然免疫反应。
β-D-甘露庚糖及其衍生物（如ADP-甘露庚糖和其C-6'外显体）在哺乳动物中也表现为有效的先天免疫激动剂。先天免疫系统通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）来激发免疫反应。ADP-甘露庚糖及其衍生物可以被ALPK1识别，并通过ALPK1-TIFA轴触发NF-κB的激活。这些小分子代谢物在革兰氏阴性菌中作为脂多糖的生物合成前体，同时在哺乳动物中也扮演着重要的免疫激动角色。研究团队发现，NDP-甘露庚糖合成酶不仅存在于细菌中，还广泛分布于古菌、真核生物甚至病毒中(图1)。这些酶不仅能够合成ADP-甘露庚糖，还能够合成CDP-甘露庚糖和UDP-甘露庚糖。CDP-和UDP-甘露庚糖被发现是比ADP-甘露庚糖更强的免疫激动剂。
图 1NDP-甘露庚糖合成酶跨界广泛分布。（A）NDP-甘露庚糖的生物合成路径。（B）三种NDP-甘露庚糖核苷转移酶在门水平的分布热图。（C）含有STTR5 特征序列的三种NDP-甘露庚糖核苷转移酶在门水平的分布热图。
通过系统进化分析，研究人员发现后口动物（如某些脊椎动物）在丧失合成NDP-甘露庚糖的能力后，进化出了ALPK1作为模式识别受体来识别这些跨界来源的NDP-甘露庚糖分子。这表明，NDP-甘露庚糖在生物体内的功能不仅限于细菌和古菌，也可能影响到真核生物的免疫系统。通过对三类NDP-甘露庚糖合成酶的分析，研究人员确定了保守的STTR5序列作为合成CDP-和UDP-甘露庚糖的标志性特征。这一发现为理解NDP-甘露庚糖的生物合成和免疫功能提供了新的视角，也为开发新的免疫治疗策略奠定了基础。
原文链接： science.adk7314
吴边教授简介
2024年中国足协杯的微博生命科学与技术学院教授、中国科学院微生物研究所研究员，国家杰出青年基金获得者，国家重点研发计划项目首席。主要致力于生物催化相关的元件挖掘、机理解析、酶工程改造、合成设计等工作，尤其关注对催化碳-氮成键反应的酶反应机理解析及改造应用。